锡试剂在糖化合物合成中的应用

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锡试剂在糖化合物合成中的应用

帖子 枫糖胖胖糖 » 周四 3月 14, 2019 3:19 am

糖是除了蛋白质和核酸外的一类非常重要的生命物质,糖化学在生命科学及药物研究中占有极为重要的地位。作为生命体中的重要化合物,糖除了是重要的能量来源,糖类还以多种形式参与了细胞的各种生理过程,包括细胞间的识别、细胞的转移、胚胎的发生、黏附、信号的转移、免疫、癌变等。因此,糖类化合物的全合成具有极为重要的意义。
糖类化合物的全合成与其他天然产物的全合成有一定的区别,很大原因在于其结构的特殊性,尤其是结构的多羟基性。多羟基的存在一方面使得糖的修饰具有了更多选择位点,另一方面也增加了糖合成的难度。因为我们在合成中不得不对这些羟基进行选择性的保护,这就使合成步骤变得更加繁琐,降低了合成效率。因此,找到高效的,高选择性的羟基保护方法就显得十分重要。
本文主要介绍锡试剂的发展及其在糖化合物合成中的应用。锡试剂由于其反应温和,选择性好,收率高被广泛应用于糖类化合物合成中羟基的选择性保护。
1962年,J Valade首次合成了锡烷基糖化合物[1]。随后, Moffatt对其工作进行了拓展[2]。Moffatt使用二丁基氧化锡在热甲醇中与核糖核苷反应,以高产率得到了结晶形式的2,3-O-(二丁基亚甲基)核苷 (Scheme 1)。作者认为,二丁基锡基并不是作为保护基,而是作为活化基,可以选择性的活化2位或3位的羟基,从而实现选择性参与反应。例如,2,3-O-(二丁基亚甲基)核苷的甲醇溶液与对甲苯磺酰氯反应,可以选择性地得到2-O-对甲苯磺酰基核苷。
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Scheme 1 二丁基锡保护机理
1985年,Haque[3]等人使用吡喃葡萄糖做底物,来探索二丁基氧化锡与糖类化合物的反应 (Scheme 2)。他们使用了苄基溴、烯丙基溴、甲氧甲基氯、碘甲烷等作为烷基化试剂,探索了不同溶剂与温度下的反映情况。最终他们得出结论,二丁基氧化锡方法的主要优点是可以改变糖中羟基的活性顺序,并选择性地活化邻二醇中的特定仲羟基。运用这种方法可以在糖化合物中选择性地引入烷基。
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Scheme 2 基于有机锡的选择性苯甲酰化
1989年,Tsuda[4]等人使用双-三丁基氧化锡-溴氧化未被保护羟基的糖化合物。被试验的大部分糖都高选择性,高收率地被氧化了一个羟基,而其他羟基则不受影响。其中的区域选择性可以根据两种规则来判断:对于吡喃糖决定于异头控制。糖苷键为e键时,即β-糖,氧化发生在C-3上;糖苷键为a键时,即α-糖,氧化发生在C-4上。而对于顺式1,2-二醇,反应则通常发生在直立键上 (Scheme 3)。
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Scheme 3 基于有机锡的羟基选择性氧化
有机锡试剂具有条件温和、选择性高、收率高等优点。但锡试剂,特别是三烷基锡试剂,存在潜在的生理毒性。二烷基锡难溶解,难降解,对环境存在极大危害。因此锡试剂的使用并非百利而无一害。科学家开始寻找可以降低锡试剂量的新方法或可以代替锡试剂的新试剂。
2000年,Iwasaki[5]等人报道了在催化量的二氯二甲基锡和无机碱,如碳酸钾的存在下,选择性酰基化各种环状和非环状二醇,特别是1,2-二醇。同时,作者还指出,这种方法可以成功应用于使用手性有机锡催化剂动力学拆分外消旋1-苯基-1,2-乙二醇。其ee值取决于碱的种类和反应温度。这为有机锡试剂应用于糖化学反应提供了新的思路。2012年,Muramatsu[6]等人进一步优化了该反应。他们在水相中使用二氯二甲基锡和DMAP催化1,2-二醇选择性酰基化。收率可以达到97% (Scheme 4)。
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Scheme 4 催化剂量有机锡催化水相中羟基选择性苯甲酰化
Dong[7]等人深入研究了有机锡试剂的选择性机理。他们提出有机锡缩醛中间体引入保护基团的选择性不是由复杂的有机锡缩醛多聚体决定的,而只与底物糖环本身的立体及立体电子效应有关系,所以只需要研究简单的锡氧五元环中间体即可。Boyd[8]等人发现,加入F-离子等阴离子亲核试剂,使稳定的四价锡变为了不稳定的五价锡,锡氧五元环的锡氧键活性差异增大,发生选择性断裂,从而实现了区域选择性 (Scheme 5)。
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Scheme 5 锡氧五元环锡氧键选择性断裂
随后,科学家对锡试剂的应用进行了更广泛的探索。Muramatsu做出了重要的贡献。 2012年他发展了有机锡催化的选择性硫代羰基化反应[9]。该方法条件温和,底物适用范围广,并且收率很高 (Scheme 6)。得到的硫代羰基保护的糖可以通过很少的步骤脱保护转化为脱氧糖。这种方法为脱氧糖的合成提供了新思路,对于生物和药物合成研究具有重要意义。
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Scheme 6 有机锡催化的羟基选择性硫羰基化
同年,Muramatsu课题组又实现了在温和条件下使用有机锡二氯化物催化的单糖和二糖的单磺酰化反应[10]。磺酰化位置取决于糖化合物中羟基的立体化学关系。在一元醇存在下,单糖会化学选择性地活化为单磺酸盐,催化剂会选择性地活化吡喃糖中的顺式1,2-二醇中的e键羟基 (Scheme 7)。
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Scheme 7 有机锡催化的羟基选择性单磺酰化
2013年,Muramatsu发现可以通过控制有机锡试剂上烷基链的长度来控制酰化[11],烷基化等反应的化学选择性。例如,使用Bu2SnCl2可以使甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷中C2的羟基官能团化,其收率可以达到99%,同时化学选择性可达到97%。如果使用Me2SnCl2,则会以91%的收率和98%的化学选择性使C-6的羟基官能团化 (Scheme 8)。
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Scheme 8 不同有机锡试剂催化羟基选择性保护
William[12]等人报道了在水相中使用Me2SnCl2催化的选择性氧化1,2-二醇反应。他们使用DBI作为更高效的氧化剂来代替NBS。这种新方法条件温和,环境友好,并且具有选择性氧化多元醇中特定羟基的潜力,这就为糖化合物中羟基的氧化提供了新的途径。
2014年,Xu[13]等人开发了使用0.1eq的有机锡试剂和四丁基溴化铵催化,选择性地一锅苄基化顺式二醇和多元醇的方法,并提出了可能的机理。该方法收率可以达到74%-90%,而且环境友好,操作方便 (Scheme 9)。由于苄基保护对于糖化学具有极为重要的意义,所以这种绿色简便方法的提出十分具有价值。
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Scheme 9 有机锡催化碳酸钾作碱的羟基选择性苄醚化
但由于上述方法只对顺式二醇具有选择性,对于反式二醇则选择性较差。为了研究这种差异,该课题组使用反式二醇甲基4,6-O-亚苄基-α-D-吡喃葡萄糖苷作为底物进行选择性苄基化实验。并于2017年报道了有机锡催化下选择性苄基化糖类反式二醇的方法[14]。他们使用0.1eq的Bu2SnCl2和TBAB作催化剂,BnCl作为苄基化试剂,来对反式二醇的糖化合物进行选择性苄基化(Scheme 10)。
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Scheme 10 有机锡催化碳酸钾作碱的羟基选择性苄醚化
另外,该课题组还于2016年报道了使用二氯二丁基锡催化的二醇区域选择性烷基化和多元醇的多重烷基化 (Scheme 11)。烷基包括烯丙基,炔基和长链烷基,都在大多数条件下获得了优异的分离产率。并且对于连接长链烷基的糖化合物可以用作表面活性剂,也在报道中被证实。
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Scheme 11 有机锡催化碳酸钾作碱的选择性长链烷基化
从20世纪60年代人们发现有机锡试剂,到如今已有近60年历史。在这60年中,有机锡试剂的发展可谓突飞猛进。从机理研究到不断拓展的应用,一代代的化学家做出了卓越的贡献。利用锡试剂选择性保护羟基,如今已成为糖化合物合成中一种重要的方法。但锡试剂同样存在一些问题。随着环境的日益恶化,绿色环保成为了人们新的需求。锡试剂由于存在潜在的环境危害,寻找新的方法,减少锡试剂的使用就显得十分重要。虽然新开发的使用催化量的有机锡代替当量锡试剂是一种卓有成效的方法,但在此方面锡试剂仍然存很大的改进空间,等待着人们去进一步探索与完善。这也是锡试剂当下所面临的最大的限制与挑战。

参考文献:
[1] J Valade, MCR Pereyere. Acad. Sci. Paris,1962, 254: 3693 ~ 3695.
[2] D Wagner, JPH Verheyden, JG Moffatt. J. Org. Chem, 1974,39: 24 ~ 30
[3] Haque M E, Kikuchi T, Yoshimoto K, et al. Regioselective monoalkylation of non-protected glycopyranosides by the dibutyltin oxide method[J]. Chemicaland Pharmaceutical Bulletin, 1985, 33(6): 2243-2255.
[4] Iwasaki F, Maki T, Onomura O, et al. Chemo- and stereoselective monobenzoylation of 1, 2-diols catalyzed by organotin compounds[J]. The Journal of Organic Chemistry, 2000, 65(4): 996-1002.
[5] Iwasaki F, Maki T, Onomura O, et al. Chemo- and stereoselective monobenzoylation of 1, 2-diols catalyzed by organotin compounds[J]. The Journal of Organic Chemistry, 2000, 65(4): 996-1002.
[6] Muramatsu W, William J M, Onomura O. Selective monobenzoylation of 1,2-and 1, 3-diols catalyzed by Me2SnCl2 in water (organic solvent free) under mild
[7] Dong H, Zhou Y, Pan X, et al. Stereoelectronic control in regioselective carbohydrate protection[J]. The Journal of Organic Chemistry, 2012, 77(3):1457-1467.
[8] Lu S, Boyd R J, Grindley T B. Role of fluoride in accelerating the reactions of dialkylstannylene acetals[J]. The Journal of Organic Chemistry, 2015, 80(6):2989-3002.
[9] Muramatsu W, Tanigawa S, Takemoto Y, et al. Organotin-catalyzed highly regioselective thiocarbonylation of nonprotected carbohydrates and synthesis of deoxy carbohydrates in a minimum number of steps[J]. Chemistry - A European Journal, 2012, 18(16): 4850-4853.
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[11] Muramatsu W, Takemoto Y. Selectivity switch in the catalytic functionalization of nonprotected carbohydrates: selective synthesis in the presence of anomeric and structurally similar carbohydrates under mild conditions[J]. The Journal of Organic Chemistry, 2013, 78(6): 2336-2345.
[12] Julius M. William M K, Onomura O. An efficient method for selective oxidation of 1, 2-diols in water catalyzed by Me2SnCl2[J]. RSC Advances, 2013 (3):19247-19250.
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