芳基四氢萘类木质素糖苷合成中糖苷键的构建

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芳基四氢萘类木质素糖苷合成中糖苷键的构建

帖子 枫糖胖胖糖 » 周四 3月 14, 2019 12:44 am

一、背景介绍:
木质素类化合物广泛存在于植物王国之中,它作为二级代谢产物来源于苯丙素的氧化二聚。[1]到目前为止已从十七个科的植物的根、茎、叶、种子及果实中分离得到木质素类化合物。按照传统的分类方法木质素类化合物可以分成两大类,一类是经典木质素类即分子内含有β-β’(8-8’)连接的木质素类化合物;另一类是新型木质素类即结构中不含β-β’连接的苯丙素的二聚体。其中经典类木质素可以进一步细分为芳基四氢萘类(aryltetralin lignin)、二苄基丁烷类(dibenzylbutane lignan)、芳基萘类(arylnaphthalene lignan)及二苯并环辛二烯类(dibenzocyclooctadiene lignan)。[2] 生物活性测试显示木质素类化合物具有非常好的药用活性,主要包括抗肿瘤、抗感染、免疫抑制、心脑血管保护、抗氧化及抗病毒等。[3] 最为著名的木质素类化合物当属鬼臼毒素(图1),鬼臼毒素属于芳基四氢萘类木质素,已被证明具有很好的抗有丝分裂活性。早期临床试验发现鬼臼毒素确实对肿瘤的治疗非常高效,但遗憾的是其毒副作用太大,从而限制了其作为抗肿瘤药物使用。[4] 但这并没有阻碍鬼臼毒素作为主要药效成分应用于皮肤病的治疗(鬼臼毒素软膏等)。
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图1:鬼臼毒素的结构
既然已经发现了鬼臼毒素的抗肿瘤前景,人们当然不会因为其本身的毒副作用而轻易放弃对其进行抗肿瘤药物开发的研究。因此大量的鬼臼毒素衍生物被合成出来并进行了系统的活性测试,最终确定了理想的鬼臼毒素类抗肿瘤药物etopside 和 tenoposide(图2)。将鬼臼毒素进行糖苷化衍生后不仅提高了所需活性,而且毒副作用也大大降低。因此,作为DNA拓扑异构酶II的抑制剂已被广泛应用于肿瘤的临床治疗,特别是小细胞肺癌的治疗。[5]
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图2:鬼臼毒素糖苷etoposide 及tenoposide的结构
除了具有较好的药用价值,就化学结构而言木质素类糖苷也颇具特色。etoposide 及tenoposide的甙元部分为表鬼臼毒素(4-OH向上),不仅存在四个连续的手性中心,而且存在张力很大的反式CD-6/5并环,而D环为内酯结构。4-OH糖苷键处于富电子芳环A环的苄位,在酸性条件下易于发生糖苷键的断裂。
优异的生物活性和复杂的化学结构使得木脂素类糖苷成为理想的化学合成目标分子。对木质素糖苷类化合物的合成研究开端于1968年Kuhn和Wartburg对鬼臼毒素葡萄糖苷的合成研究。[6] 在这一最早的合成文献中作为糖苷化受体的鬼臼毒素是直接从药用植物鬼臼中分离提取得到,这一木质素类糖苷合成的甙元获取方式一直持续到现在。因此,随着人类对木质素甙元需求量的不断增加,对许多野生药用植物如美洲鬼臼等造成了毁灭性的打击。
除了缺乏高效获取甙元的化学方法以外,高效糖苷键构建策略的缺失是制约木质素糖苷高效合成的关键。在最早的鬼臼毒素葡萄糖苷的合成中Kuhn等人利用经典的Koenigs-Knorr糖苷化方法,在1.66当量的HgCN2作用下加热到60 oC,全乙酰化的葡萄糖溴苷和鬼臼毒素受体反应,以64.8%的中等收率得到糖苷化产物4。[6] 接着,化合物4在ZnCl2/MeOH的作用下以62%的收率得到木质素糖苷5,反应的副产物主要是C-2的消旋化以及内酯的开环(图3)。
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图3:鬼臼毒素糖苷5的合成
该反应的机理是常规的糖苷化机理,即溴苷活化后先形成氧鎓中间体,在2-OAc的参与下转换成1,2-二氧碳正离子中间体,该中间体接受鬼臼毒素4-OH的进攻得到最终产物。该方法糖苷键的构型由糖基给体2-酰基通过邻基参与来控制,而作为受体的鬼臼毒素4-OH的构型在反应过程中保持。这一常规糖苷化方法的主要缺陷在于当量的剧毒性汞盐的使用。
利用同样的研究思路,Ikigami等人[7]发现糖基二苯基-N-Ts磷酰亚胺6在2.5当量的BF3.Et2O作用下,-5 oC下和鬼臼毒素类化合物7反应,可以以75%左右的收率得到所需糖苷化产物8。 在弱酸性条件下,可以脱除分子内所有的酰基保护基得到最终产物依托泊苷2,而分子内的C-2手性不受此条件的影响(图4)。
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图4:依托泊苷2的合成
经过进一步的研究,Kuhn等人发现该类糖苷键还可以通过所谓的‘反糖苷化’来实现。[8] 0-5 oC ,在BF3·Et2O (2.8 equiv)的催化下,异头位裸露的全乙酰基葡萄糖苷9 与鬼臼毒素衍生物10及其对映体 epi-10 发生糖苷化反应,以79%的收率得到糖苷化产物11。在反应过程中,糖的异头位羟基作为受体而Lewis酸作用下产生的鬼臼毒素4-碳正作为反应受体。当然作为受体的糖的异头位OH进攻4-碳正时由于受到1-α-苯基的影响而从空间位阻更小的β面进攻,从而得到表鬼臼毒素糖苷(etoposide类)。接着脱除产物11中的Cbz和乙酰基保护基即可得到表鬼臼毒素碳苷12(57%, 2 steps)(图5)。
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图5:鬼臼毒素糖苷12的合成
需要注意的是,尽管在上述反应中,糖苷化的收率要高于传统的糖苷化方法,但是该方法的适用范围却不大,因为通过该方法无法得到正常的鬼臼毒素类糖苷产物。并且,要制备出合成所需的单一构型的半缩醛类受体,所需步骤较为繁琐。有时,即便所用的原料是构型单一的β构型受体,在反应的过程中,也经常会得到α构型的糖苷化副产物。
但是鉴于“反糖苷化”方法在依托泊苷合成中却有着其他糖苷化方法所不具备的优势,其后很多课题组开展了对这类糖苷化方法的研究。Macdonald等人利用受体6与给体13在BF3·Et2O (3 equiv)的催化下以75%的收率得到了糖苷14。随后脱除糖苷14中所有的乙酰基保护基即可得到依托泊苷2(47.6%, 2 steps)。从化合物13出发,只需要经过3步反应便可以35.7%的总收率得到依托泊苷(图6)。[9]
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图6:通过“反糖苷化”策略高效合成依托泊苷2
该‘反糖苷化’方法的难点在于作为糖苷化受体的糖异头位β羟基的构建和保持,为了实现高效合成β羟基糖,他们发现将异头位裸露的OH进行TMS化后可以得到单一β构型的TMS醚。-20 - -70 oC下,该醚在当量Lewis酸(3.0当量BF3.Et2O或1.0当量TMSOTf)的促进下可以和芳基四氢化萘受体缩合得到所需糖苷化产物,收率可达80%左右。[10]
随后Dillon等人发现了一个更为高效的2步合成依托泊苷的方法。他们从受体异构体15出发,与给体13在-10 oC ,BF3·Et2O的催化下,先进行缩合成糖苷,接着在BF3·Et2O的存在下进行两次重结晶,就可以81.8%的高收率得到单一构型的糖苷化产物16。这一糖苷化反应速度非常快,在10分钟之类就可以完成,通过HPLC监测,可以发现体系中存在着一对非对映异构体(16β : 16α = 2.4 : 1)。将反应时间延长5小时,然后采用吡啶淬灭再监测,可以发现16β和16α的比例变为95:5。这一比例的提高可能是因为16β在乙腈中的溶解度比较低,使得反应平衡不断移向16β。将糖苷化产物16中的苄基氢解即可得到依托泊苷2(图7)。[11] 这一结果充分说明这一糖苷键在当量Lewis酸存在下是脆弱的,因而糖苷化是可逆的。
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图7:更为高效地通过“反糖苷化”策略合成依托泊苷2
最近,Sun等人利用Yu小组发明的糖基炔酯给体[12] 17与鬼臼毒素1和表鬼臼毒素19在Au(I)的催化下,高效合成了一系列鬼臼毒素糖苷18(图8)和表鬼臼毒素糖苷20(图9)。并利用此方法实现了依托泊苷2和替尼泊苷3的高效合成(图10)。[13]
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图8:鬼臼毒素糖苷18的合成
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图9:表鬼臼毒素糖苷20的合成
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图10:依托泊苷2和替尼泊苷3的高效合成

参考文献:
1. (a) Ward, R. S. Nat. Prod. Rep. 1993, 10, 1-28. (b) Ward, R. S. Nat. Prod. Rep. 1995, 12, 183-205. (c) Ward, R. S. Nat. Prod. Rep. 1997, 14, 43-74. (d) Ward, R. S. Nat. Prod. Rep. 1999, 16, 75-96. (e) Ward, R. S. Chem. Soc. Rev. 1982, 11, 75-125.
2. Whiting, D. A. Nat. Prod. Rep. 1985, 2, 191.
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10. Allevi, P.; Anastasia, M.; Ciuffreda, P.; Bigatti, E.; Macdonald, P. J. Org. Chem. 1993, 58, 4175.
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13. Liu, H.; Liao, JX., Hu, Y., Tu, YH., Sun, JS. Org. Lett. 2016, 18, 1294-1297.[/size]

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