肿瘤干细胞抑制剂研究取得重要进展

2018-07-26 20:09:55 管理员 20

Nature Communications 在线发表了华中科技大学生命科学与技术学院汪宁课题组和中科院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室俞飚课题组合作研发的视黄酸类肿瘤干性细胞抑制剂创新分子的重要进展。华中科技大学生命学院的陈俊威博士和中科院上海有机化学研究所的曹鑫博士为该论文的共同第一作者;汪宁教授和俞飚研究员为共同通讯作者。


众所周知,多数癌症患者因癌细胞转移和扩散而致命,如何有效抑制癌细胞转移或控制已转移的癌细胞是至今仍然无法解决的难题。近年来,汪宁等发展了一种选择性分离恶性肿瘤再生细胞(Tumor-Repopulating Cell)的创新方法(Nat. Mater., 2012, 11, 734),并发现这些恶性癌细胞具有极强的转移能力,同时又具有极强的抗药性,无法被现有的抗癌药物杀死(Nat. Commun., 2014, 5, 4619)。


视黄酸类分子具有独特的干细胞分化诱导活性,并可抑制细胞增殖、诱导凋亡程序,临床上已广泛用于白血病等疾病的治疗。但视黄酸类药物普遍存在巨大的毒副作用,一直无法用于实体瘤的治疗。2014年以来,汪宁和俞飚团队选择视黄酸受体RAR作为作用靶点,通过多轮的分子设计、合成、筛选和结构优化,发现一组在体内外对TRC恶性肿瘤再生细胞的增生和转移具有显著疗效的靶向分子。

其中经优化的分子WYC-209在低浓度下体外以接近100%的效率抑制肺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤等恶性肿瘤再生细胞的增殖,并进而诱导凋亡(IC50 0.1-0.3μM)。在小鼠实验中,该分子可以接近90%的效率抑制黑色素瘤再生细胞的转移克隆产生,有效延长小鼠的生存期,并且没有表现出明显的毒副作用。在作用机理方面,该分子证实是视黄酸受体的高效调控剂,并通过半胱氨酸蛋白酶3(Caspase 3)信号通路来诱导癌细胞凋亡。


该项目的研究得到中科院、华中科技大学和基金委的资助。该论文发表后引起相关制药企业的强烈兴趣,目前已与成都百裕制药有限公司达成合作开发协议。


该论文作者为:Junwei Chen, Xin Cao, Quanlin An, Yao Zhang, Ke Li, Wenting Yao, Fuchun Shi, Yanfang Pan, Qiong Jia, Wenwen Zhou, Fang Yang, Fuxiang Wei, Ning Wang & Biao Yu

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Inhibition of cancer stem cell like cells by a synthetic retinoid

Nat. Commun., 2018, DOI: 10.1038/s41467-018-03877-7